12月23日，湖南省妇幼保健院王华教授团队在国际著名期刊《Brain》（影响因子：11.，5年影响因子：11.，JCR1区）上发表了关于一个唇腭裂家系的遗传学研究报道，题为《MN1geneloss-of-functionmutationcausescleftpalateinapedigree》，舒荔博士为第一作者，毛翛博士、王华教授为并列通讯作者，贝瑞基因为该研究提供了技术支持。该研究成果是科学研究与临床工作融合互促的典型案例，具有重要的临床及科研意义。
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仁心义诊发现科研亮点
本研究中，王华教授团队首次在中国发现MN1基因功能性缺失的表型较轻临床案例，这与以往报道中表型较严重不同，丰富了MN1基因变异及致病机理的描述。
本研究中的家系病例是由王华教授在湖南省醴陵市义诊工作中发现并采集，医院儿童五官科贺定华教授团队完善相关临床检测，经过医学遗传科深入分析，发现该家系中患者携带位于MN1基因的indel变异(p.GAfs*12)，临床表现为唇腭裂及听力障碍，确诊为CEBALID综合征。
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“阴性”报告中蕴藏科研价值
在为所获得的科研成果欣喜之外，更值得我们思考的是，在遗传学发展日新月异的大背景下，我们该如何看待一份阴性或临床意义不明的基因检测报告呢？首先，在测序方面，贝瑞的Nano-WES(全外显子)检测项目已经表现得非常出色，一次可检测2万余个基因外显子区域及部分侧翼，甚至在报道致病的内含子区域也做了特殊设计，降低了传统Panel漏测重要基因的风险。但大量的测序数据，必然对变异位点分析能力以及报告解读能力提出更高的要求。大队列的研究文献表明，随着表型证据或者数据库更新，有些“阴”性报告会由于数据库更新、表型证据的增加或者其他深度分析而转为阳性。如果临床医生通过报告结论“受检者样本未检测到与本案例表型相关的SNV,InDel变异”无法给出临床诊断，就将报告束之高阁，那么很可能就错过了一次有价值的研究。通常实验室在出具基因检测报告时，优先考虑临床表型及临床诊断需求。为了避免过多无关位点给临床造成困扰，在核心位点栏报出的通常是基于ACMG指南及已知范围内证据较充分的位点。此外，为了兼顾临床进一步探索未知可能性的目的，我们会在核心位点栏下方设置“遗传学证据不足的位点”（见下图）。Nano-WES全面的检测方法结合报告解读，除了能更好的解决临床问题，更能对未知科研探索提供重要提示，助力遗传事业的发展和进步！03
深入挖掘终得解
在本案例中，“患者（女）先天性不完全性腭裂。患者所生第一孩系先天性不完全性腭裂”已提示该家系有遗传背景，虽核心位点未见变异，但在遗传学证据不足的位点中可见受检者的MN1基因在1号外显子上发生了杂合的移码突变。结合既往数据，它与CEBALID综合征相关，变异致病评级为LP。图：基因检测结果部分展示（此外，本案例还提示性报出了与原发性高草酸尿症1型相关的AGXT基因单点变异以及与短肋胸廓发育不良伴或不伴多指综合征6型相关的NEK1基因单点变异，该位点均可通过其他方式排除，篇幅原因，暂不展开讨论）看到这里，有几个问题需要解决：1、该患者的突变是否同样出现在了她第一个先天性不完全性腭裂的孩子身上呢？2、该患者表型是否与CEBALID综合征相符？如果不符，是因为什么？问题一，通过家系验证得出肯定答案。图：家系验证发现相同变异问题二，通过回顾该基因既往报道，相关患者的典型表型为智力障碍、颅骨发育畸形、面容异常、脑回畸形等。但HPO数据库检索，暂时未有颚裂相关表型收录。至此，看起来和本案例的患者不太相符。但王华教授科研团队通过后续基因表达量以及蛋白表达实验，多层次验证了该家系患者所携带MN1变异为功能缺失性变异。在既往报道中，CEBALID综合征均为MN1末端功能获得性变异所致，两者在致病机制上的本质差别是造成临床表现差异的原因。最终团队确定了该家系的遗传学病因，做出临床诊断，并丰富了MN1基因的临床表型及致病机制。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇