患者的临床表型，是临床医生进行后续检查、诊断及治疗的重要依据，临床表型特异的患者，临床医生易于对其进行诊断和治疗。然而，很多患者的临床表型并不足够典型，有些患者亦不排除患有两种及其以上疾病的可能，一些疾病也存在从轻到重的表型谱，因此，诊断表型复杂疾病和罕见疾病，存在很大的挑战。随着测序技术的不断进步，基因检测逐渐成为临床诊断遗传病的重要工具。医院联合北京金准基因，通过全外显子检测辅助诊断两例非典型罕见遗传病病例，相关研究已在线发表于《EuropeanJournalofMedicalGenetics》。
病例1
7岁男孩，因“发育迟缓和自闭症”入院。查体发现患儿面部有轻微的畸形，包括高耳畸形、上颚皱褶、宽鼻梁和低耳，并伴随多毛症，双手姿势呆滞，手腕翻转。出生时表现正常，5岁时表现出头围小，发育迟缓和认知延迟，被诊断为自闭症。7岁时，最后一次体检仍然表现为发育迟缓。听力筛查、血液、尿液、磁共振成像（MRI）及脑电图（EEG）检查均未发现异常。
病例2
21个月大的男孩，因“发育迟缓和面部畸形”入院。患者表现出严重的畸形特征，包括小头畸形、平而宽的鼻梁、火焰痣、前鼻梁异常以及高腭弓，同时还表现为右手前多指畸形（六指畸形）、上肢张力低下、下肢张力低下和挛缩，并伴随喂养困难和频繁的腹胀。随着年龄的增长，患者表现出全面发育迟缓，不能独立坐，不能理解句子或说话，右耳听力损失。脑MRI显示为脑白质髓鞘化延迟，胼胝体发育不全，额叶小，双侧脑室不规则扩张，脑室及脑桥后部T2信号异常。
从临床特点上看，两名患者的表型不尽相同，可能是由不同基因的突变引起的疾病。有趣的是，通过对两人进行全外显子测序，最终发现二者均在ASXL1基因上发生了不同的变异：
两名患者在ASXL1基因各发现一个杂合的变异位点。患者1携带的c.GA(p.Trp*)变异引入了一个终止密码子；而患者2携带的c.delC(p.HisIlefs*11)变异导致了阅读框的改变，最终也引入了一个终止密码子。两名患者ASXL1基因翻译提前终止，可能导致mRNA降解（NMD机制）或截短蛋白，从而很可能导致ASXL1基因编码蛋白功能异常。
ASXL1基因功能丧失突变为导致BOS综合征的主要原因。这两个变异位点HGMDpro数据库尚未报道过，正常人群携带率为0，患者父母均未携带变异位点（结果见图A），根据ACMG评级标准，两个变异均为致病性变异（PVS1+PS2+PM2_Supporting）。
图A两名患者家系验证结果
BOS综合征，全名Bohring-Opitz综合征，是一种畸形综合征，由20号染色体上的ASXL1基因（）的新发杂合变异引起，遗传方式为常染色体显性遗传。主要临床特征包括宫内发育迟缓、发育停滞、面部畸形（额缝突出、额头焰色痣、额头发际线及太阳穴发际线低、多毛症、脸颊浮肿、上斜睑裂、突眼、眼距过远、唇腭裂、颌后缩和低位耳）、肘腕屈曲畸形、先天性指屈曲、手指尺骨偏差、足异常和重度发育迟滞。迄今为止，全世界报告了50多例病例，文章汇总了ASXL1基因的突变谱，如图B所示。
图BASXL1基因突变谱
（橙色标记变异位点分别来自患者1和患者2）
虽然文章报道的两名患者临床表型有较大差异：患者2表现出典型的BOS综合征的各种外貌和生理特征，而患者1仅表现出轻微的BOS综合征的临床特点，但综合基因检测的结果，两名患者最终都被诊断为BOS综合征，ASXL1基因杂合变异c.GA(p.Trp*)与c.delC(p.HisIlefs*11)被认为是患者的致病原因。孤独症在BOS患者中很少见，以往病例只有患者ASXL1基因c.-2AG（p.IVfs*22）新发突变表现出孤独症。在这两名患者中发现的孤独症可能是BOS表型的扩展，需要更多的病例和证据来完善BOS的表型谱。
通过两个案例的报道，进一步丰富了ASXL1基因的突变谱和BOS综合征的表型谱，文章链接：
